作者:Chinta sidharthani博士评论:Lily Ramsey, llm2024年7月23日
癌症免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，依赖于免疫系统识别癌症特异性的“非自身”抗原。
这些抗原与人类白细胞抗原(HLA)分子结合，有助于区分自体和非自体肽，并将抗原呈递给T细胞。
在最近发表在《科学进展》上的一项研究中，一组西班牙研究人员检查了来自肝细胞癌患者肿瘤组织的序列数据，以确定从长非编码核糖核酸(rna)中的非规范开放阅读框(ncORFS)翻译的微蛋白是否可能是肿瘤特异性抗原的潜在来源。
研究:由no非典型orf是肝癌患者肿瘤特异性抗原的主要来源ta-cohort。图片来源:CI Photos/Shutterstock.com
免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和其他免疫治疗方法依赖于免疫系统识别HLA分子上的非自身抗原。这些新表位不仅是由癌细胞中发生的非同义突变形成的，而且也是由肿瘤基因表达异常形成的。
虽然I类抗原对膀胱癌、肺癌和黑色素瘤等携带大量突变的癌症很重要，但II类抗原对突变较少的肝癌等癌症尤其重要。然而，这些癌症占肝癌病例的90%以上。
从非编码序列中存在的ncorf的翻译中获得的微蛋白可能是癌症特异性抗原。
在目前的研究中，研究人员检查了肝细胞癌患者的序列数据。他们将它们与来自匹配的健康组织的序列进行比较，以确定ncorf是否可能成为可用于免疫治疗的癌症抗原的有希望的来源。
先前的研究已经描述了从长非编码RNA序列中存在的ncorf翻译的许多微蛋白。此外，通过肿瘤和癌细胞系质谱获得的免疫肽数据表明，HLA分子可以呈现从ncORFs获得的微蛋白。
研究发现，近15%的与HLA I类分子结合的区分自体和非自体肽的肽来自于各种肿瘤的ncorf。
只有那些以肿瘤特异性方式表达的ncorf才能避免免疫系统的自我耐受。为了确定从ncORFs中获得的哪些微蛋白是肿瘤特异性的，可能是潜在的治疗靶点，有必要比较来自同一患者的肿瘤组织与健康组织的表达谱。
因此，研究人员确定了四组具有肿瘤组织和健康邻近组织转录组数据的肝细胞癌患者。他们还获得了另外10个肝细胞癌肿瘤的核糖体谱测序数据。
数据集使用两个在肝细胞癌中通常过表达的基因和一个低表达的基因进行验证。验证的数据集随后用于量化基因表达，鉴定新的和肿瘤特异性转录物，并分析来自肿瘤和匹配的健康组织的RNA测序数据。
RNA序列数据和可能与HLA-1抗原结合的推定肽的信息用于预测ncorf的翻译。
然后通过体外实验来评估HLA肽结合，然后通过体内实验来测试表达人类HLA抗原的小鼠模型的免疫原性。
该研究确定了33种长链非编码rna，它们是肿瘤特异性的，表达了在10%的分析肝细胞癌样本中常见的新型癌症特异性抗原。研究人员还发现，肝细胞癌中近40%的肿瘤特异性抗原可能通过ncorf表达。
结果还表明，由ncORFs生成的微蛋白可以与HLA- 1抗原结合，表明它们可以有效地被HLA抗原呈递到免疫系统，特别是通过HLA- 1结合抗原呈递到T细胞。
此外，这些ncorf衍生的肽也更有可能不稳定，除非它们与细胞质中的hla - 1抗原结合。
此外，肿瘤特异性转录物富集了人类内源性逆转录病毒(HERV)序列，表明内源性逆转录病毒可能促进癌症特异性长链非编码rna的翻译。
对透明肾细胞癌的研究发现免疫治疗反应与HERV特征之间存在联系，表明肿瘤抗原的产生可能与含有HERV特征的区域的活性转录有关。
利用转基因小鼠进行的体内免疫原性试验表明，四种ncorf来源的抗原中有两种成功地被hla - 1抗原呈递，并产生了涉及细胞毒性T细胞的显著水平的免疫应答。
结果表明，ncorf在肿瘤组织中的长链非编码rna中普遍存在，并能产生可在hla - 1抗原上呈递的肿瘤特异性抗原。
该研究确定了许多有希望的肿瘤特异性抗原，这些抗原可以作为免疫治疗的靶标，其中两种被测试的抗原在HLA抗原上呈递后产生大量的细胞毒性t细胞反应。
